Primul tren Orient Express a fost pus în circulație la 5 iunie 1883 și a unit Parisul de Constantinopole prin Nancy – Strasbourg – München – Viena – Budapesta – Szeged – Jimbolia – Timișoara – Caransebeș – Craiova – Pitești – București – Giurgiu pe un traseu de 2.627 km. De aici, pasagerii erau transportați cu feribotul peste Dunăre la Ruse, în Bulgaria, pentru a lua un alt tren spre Varna, unde urma o nouă transbordare, pe un pachebot al companiei austriece Lloyd, cu care pasagerii ajungeau, după un voiaj ce însuma 83 de ore și 30 de minute, la Constantinopole, Istanbulul de astăzi.
După deschiderea podurilor peste Dunăre, de la Fetești și Cernavodă construite de inginerul român Anghel Saligny, traseul trenului a fost prelungit până la Constanța de unde pasagerii erau preluați de vapoarele Serviciului Maritim Român. Istanbul a fost punctul cel mai estic până la 19 mai 1977.
Perioada de glorie
Anii 1930 au fost perioada de glorie a Orient Expressului, cu trei servicii paralele funcționale: Orient Express (traseul clasic), Simplon Orient Express (prin Italia) și Arlberg Orient Express, care circula via Zürich și Innsbruck spre Budapesta, cu vagoane de dormit rulând de acolo spre București și Atena. În aceasta perioadă, Orient Expressul și-a căpătat reputația pentru confortul și luxul său, având în garnitură vagoane de dormit și vagoane-restaurant, cunoscute pentru calitatea bucătăriilor lor. Principalii clienți erau persoanele regale, diplomații, nobilii și oamenii de afaceri.